ANTIHISTAMIN (II) TURUNAN PROPILAMIN DAN TURUNAN FENOTIAZIN

 

 Histamin adalah senyawa yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin- protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra-violet, cuaca, racun, tripsin dan enzim proteolitik, detergen, zat warna, obat, makanan. Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamin.

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ, yaitu :

1.   Vasodilatasi kapiler sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis dan urtikaria

2.  Merangsang sekresi asam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung

3.  Meningkatkan sekresi kelenjar

4.  Meningkatkan kontraksi otot polos bronkus dan usus

5.  Mempercepat kerja jantung

6.  Menghambat kontraksi uterus

Definisi Antihistamin 

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2, dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin pada umunya tidak dapat mencegah produksi histamine. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan dengan reseptor spesifik. Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamine.

1.     Antagonis reseptor Histamin H1

Secara klinis digunakan untuk mengobati alergi. Contoh obatnya : chlortrimeton (CTM), difenhidramin, loratadin, desloratadin, meclizine, quetiapine, dan prometazin.

2.    Antagonis Reseptor Histamin H2

reseptor histamine H2 ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya mneingkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastrosofagus. Contoh obatnya : simetidin, famotidine, ranitidine, nizatidin, roxatidin dan lafutidin

3.    Antagonis Reseptor Histamin H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulant dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaanya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer’s dan schizophrenia. Contoh obatnya : ciproxifan dan clobenpropit.

4.    Antagonis Reseptor Histamin H4

Memiliki khasiat imunomodulator(menstabilkan reaksi imun), sedang di teliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgetik. Contoh obatnya : tioperamida.

Antihistamin ada dua generasi, yaitu :

1.   Generasi I : etolamin (difenhidramin, klemastin, karbinoksamin, doksilamin dan dimenhidrinat), etilendiamin (pirilamin, tripelennamin, antazolin dan mepiramin), alkilamin (klorfeniramin dan bromfeniramin), piperazin (hidroksizin, siklizin dan meklizin) dan fenotiazin (prometazin, mekuitazin, trimeprazin).

2.  Generasi II : alkilamin (akrivastin), piperazin (setirizin), piperidin (astemizol, levokabastin, loratadin, terfenadin dan fleksofenadi) dan lain-lainnya, yaitu siproheptadin.

Untuk golongan generasi kedua disebut juga antihistamin non sedasi karena obat-obat ini tidak menembus sawar-sawar otak, kecuali siproheptadin. Selain itu, obat generasi II tidak mempunyai efek antimuskarinik.

1.   Turunan Propilamin (Alkilamin)

·         Obat golongan ini mempunyai daya antihistamin yang kuat.

·         Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif.

·         Tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

·         Contoh obat : Feniramin Maleat, Klorfeniramin maleat, Dekstroklorfeniramin maleat, Bromfeniramin maleat, dan Dektrobromfeniramin maleat.

Klorfeniramin maleat

Farmakodinamik

Antagonis antihistamin H1 kuat yang melawan efek yang diindikasi histamine, seperti peningkatan permeabilitas kapiler dan konstriksi otot polos gastrointestinal  serta otot polos pernapasan. Efek anestesis local yang dapat menyebabkan depresi atau stimulasi system saraf pusat. Mekanisme kerja klorfeniramin sebagai antagonis H1 adalah berkompetisis dengan aksi dari histamine endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamine akan menyebabkam berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien.

Farmakokinetik

-     Absorbsi

Diserap dengan baik setelah pemberian oral, tetapi hanya 25-45% (tablet konvensional) atau 35-60% (larutan) dari dosis tunggal yang mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat tidak berubah. Bioavailabilitas sediaan extended-release berkurang dibandingkan dengan tablet konvensional atau larutan oral. Konsentrasi plasma puncak umunya terjadi dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian tablet oral konvensional atau larutan oral.

-     Onset

Efek antihistamin jelas dalam waktu 6 jam setelah dosis tunggal

-     Durasi

Efek antihistamin dapat bertahan selama > 24 jam

-     Distribusi

Sekitar 72% klorfeniramin dalam plasma terikat protein

-     Metabolisme

Klorfeniramin dterutama dimetabolisme di hati, melalui enzim sitokrom P450. Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim microsomal hepatic dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

-     Eliminasi

Eliminasi terminal paruh klorfeniramin adalah 12-43 jam. Waktu paruhnya dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama daripada efek terapeutiknya. Sebagian besar klorfeniramin di keluarkan oleh tubuh melalui urin.

II.  Fenotiazin

Turunan ini mempunyai struktur kimia dengan karakteristik berupa sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkil amino yang terikat pada atom N-tarsier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan merupakan alkilpiperidil, alkilpiperizin atau propildialkilamino. 

Turunan fenotiazin ini memiliki efek antihistamin yang tidak terlalu kuat, tetapi memiliki daya neuroleptik yang kuat sehingga digunakan sebagai obat pada kondisi psikosis, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis dan psikosis akut serta kronik. Selain sebagai antihistamin, turunan fenotiazin juga memiliki aktivitas antiemetik, simpatolitik, ataupun antikolinergik.

Contoh antihistamin golongan ini, ialah : Prometazin, Klorpromazin, Oksomemazin dan Metdilazin.

1.   Prometazin HCl (camergan, phenergan, prome)

Merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja lama, digunakan sebagai antiemetik (dalam bentuk garam dengan 8-kloroteofilinat) dan tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dn digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Absorbsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai   2-3 jam setelah pemberian oral, peningkatan protein plasma 76-93%. Diekskresikan terutama melalui urin dan empedu, waktu paro eliminasi   5-14 jam.

2.  Metdilazin HCl (tacaryl)

Digunakan terutama sebagai antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

3.   Mekuitazin (meviran)

Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rinitis, pruritis, urtikaria dan ekzem.

4.  Oksomemazin (Doxergan)

Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, diguanakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.

5.  Isotipendil HCl (Andatol)

Antagonis H1 turunan azafenotiazin, diguanakan sebagai antipruritik, urtikaria dan dermatitis. Senyawa ini menimbulkan efek sedasi cukup besar. Masa kerja obat ± 6 jam. Kadang-kadang digunakan pula sebagi antihistamin setempat.

6.  Pizotifen hidrogen fumarat (Lysagor)

Antihistamin H1 yang sering digunakan sebagai antimigren dan perangsang nafsu makan. Absorbsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai 5 jam setelah pemberian oral, pengikatan protein plasma 90%. Dosis: 0,5 mg 1 dd.

Klorphromazin

Farmakologi

Sebagai antipsikotik dengan memblokade reseptor dopamin dan sebagai tranquilizer minor dengan memblokade reseptor histamin.

Farmakodinamik

Bertindak dengan menghambat reseptor dopamin post sinap, terutama diarea sistem dopaminergik mesolimbik. obat ini juga mampu menghambat dan mencegah pelepasan hormon-hormon hipotalamus dan hipofisis.

Farmakokinetik

-      Absorpsi : Sebagian besar terabsorbsi sempurna didalam tubuh karena memiliki volume distribusi besar (>7 L/Kg).

-      Metabolisme : Sebagian mengalami metabolisme lintas pertama.

-      Distribusi : Terdistribusi ditubuh kaena besifat larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein plasma (92-99%), memiliki volume distribusi besar (>7 L/Kg).

-      Eliminasi : Ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemeberian obat terakhir.

Efek samping

Efek samping pemakaian dari klorpromazin dapat timbul dengan intensitas yang lebih berat pada pasien dengan komorbiditas tertentu. Misalnya pada pasien insufisiensi mitral dapat memberikan efek samping hipotensi lebih berat.

Indikasi dan Dosis

Untuk psikosis (skizofrenia dan depresi), gangguan perilaku, mual-muntah, migraine, dan intractable hiccup.

Prometazin HCl

Prometazin HCl merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja yang lama, digunakan sebagai antiemetic (dalam bentuk garam dengan 8-kloroteofilinat) dan tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi yang cukup besar dan digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat.

Farmakokinetik

Farmakokinetik prometazin HCl adalah sebagai berikut:

Absorbsi

Obat prometazin HCl diabsorbsi dengan sempurna didalam saluran cerna dan kadar plasma tertinggi dicapai 2-3 jam setelah pemberian oral.

Distribusi

Sekitar 76-93% prometazin HCl dalam plasma darah terikat protein.

Ekskresi

Diekskresikan terutama melalui urin dan empedu dengan waktu paro eliminasi 5-14 jam.

DAFTAR PUSTAKA

Kee, J.L dan E.R. Hayes. 1996. Farmaope : Pendekatan Proses     Keperawatan. Jakarta :        EGC.

Sari,F dan S.W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru Dibidang Dermatologo. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol 7(4) : 61-65.

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Surabaya : Airlangga        University.

Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008. Kuliah Farmakologi Edisi 2. Jakarta : EGC.

 

PERMASALAHAN !!!

1.   Mengapa golongan alkilamin (klorfeniramin) dan golongan piperidin (terfenadin) banyak digunakan mengatasi rhinitis alergik ?

2.  Apakah struktur obat antihistamin bisa mempengaruhi cepat atau lambat nya efek yang akan timbulkan ? mengapa demikian ? obat apa yang bisa menimbulkan efek yang cepat?

3.  Sebagai obat antiemetic (mengobati mual muntah), bisakah antihistamin dikombinasikan dengan antikolinergik ? adakah efek toksik yang ditumbulkan dari kombinasi obat ini?