HEMATOLOGI II (FIBRINOLISIS DAN ANTIFIBRINOLITIK)

 

A.Fibrinolisis

Fibrinolisis merupakan proses degradasi dari bekuan bekuan fibrin secara enzimatis. Yang memegang peranan pada system fibrinolysis adalah system plasminogen-plasmin. Fibrinolysis adalah proses penghancuran deposit fibrin oleh system fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. System fibrinolysis terdiri dari 3 komponen, yaitu :

1.   Plasminogen bentuk proenzim yang akan diaktifkan menjadi plasmin, aktifator plasminogen dan inhibitor plasmin.

2.  Aktifator plasminogen substansi yang dapat mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin.

3.  Inhibitor plasmin substansi yang dapat menetralkan plasmin, mengontrol aktivitas plasmin.

Dalam mekanisme hemostatis terdapat keseimbangan dengan proses fibrinolysis. Proses fibrinolysis diperankan oleh plasmin. Protein dalam plasma darah mengandung euglobulin yang disebut plasminogen atau profibrinolisin. Plasminogen akan teraktifasi menjadi plasmin atau fibrinolisin. Plasmin merupakan enzim proteolitik yang menyerupai tripsin, enzim proteolitik pada system pencernaan protein. Plasmin akan melisiskan serat-serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya seperti  fibrinogen,faktor VIII, prothrombin, dan faktor XII. Maka ketika terbentuk plasmin, dapat menyebabkan lisisnya bekuan darah.

Proses aktivasi plasminogen menjadi plasmin di perankan oleh aktifator plasminogen jaringan atau tissue plasminogen activator (tPA) yang disekresi oleh jaringan yang terluka dan sel endotel pembuluh darah. Ketika bekuan darah terbentuk, sejumlah besar plasminogen terperangkap dalam bekuan darah bersamaan dengan protein plasma lainnya.. hal ini tidak akan menyebabkan lisisnya bekuan darah hingga teraktivasinya plasminogen menjadi plasmin. Jaringan yang terluka dan endotel pembuluh darah sangat lambat melepaskan tPA. Beberapa hari kemudian, setelah berhentinya pendarahan akibat terbentuknya bekuan darah, tPA selanjutnya mengaktifkan plasminogen  menjadi plasmin, yang akan menghilangkan bekuan darah yang tidak diperlukan, bahkan banyak pembuluh darah kecil dimana aliran darahny telah diblokir.

Fibrinolysis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secara konstan dengan system pembekuan darah untuk menjamin lancarnya aliran darah ke organ perifer atau jaringan tubuh. Fungsi mekanisme fibrinolysis :

·      Pembatasan pembentukan fibrin di daerah luka

·      Penghancuran fibrin didalam sumbat hemostatis

Faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu :

1. Usia

Proses fibrinolisis pada anak dan dewasa lebih cepat daripada orangtua. Orang tua lebih sering terkena penyakit kronis, penurunan fungsi hati dapat mengganggu sintesis dari faktor pembekuandarah.

2. Merokok

Merokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregrasi trombosit, menaikkan hematokrit dan viskositas darah .

3. Aktivitas fisik

Latihan fisik memacu aktivitas fibrinolisis darah. Darah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelah seseorang mengadakan aktivitas fisik. Ini disebabkan meningkatnya aktivitas 2 faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu : koagulan faktor VIII dan APTT (Activated Partial Prothrombin Time). Untuk memacu hiperkoagulasi, faktor VIII harus meningkat banyak, sedangkan APTT harus mengalami pemendekan.

OBAT FIBRINOLITIK

Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang lebih lanjut mendegradasi fibrin dan dengan demikian menyebabkan pecahnya thrombus. Fibrinolysis adalah proses pengahncuran deposit fibrin oleh system fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali.

Obat fibrinolitik adalah obat-obat yang membantu melarutkan bekuan darah yang telah terbentuk. Ada tiga kelas utama obat fibrinolitik, yaitu : activator plasminogen jaringan (tPA), streptokinase (SK) dan Urokinase (UK).

1. Activator plasminogen jaringan (tPA)

Mekanisme kerja :

tPA menghancurkan gumpalan darah dengan cara terikat ke fibrin di permukaan gumpalan darah, sehingga mengaktivasi plasminogen yang terikat ke fibrin. Plasmin dilepaskan dari plasminogen yang terikat fibrin, kemudian molekul fibrin dihancurkan oleh plasmin, maka gumpalan akan terlarut. Obat ini digunakan pada infark miokardial akut, stroke thrombotic serebrovaskular dan embolisme pulmoner.

Farmakokinetik

Masa paruh tPA : kurang lebih 5-10 menit

Metabolisme : dihati dan kadar plasma bervariasi karena aliran darah ke hati yang bervariasi.

Contoh obat :

Alteplase

Alteplase adalah golongan obat trombolitik, yaitu golongan activator plasminogen jaringan (tPA).

Farmakokinetik

Absorbsi: thrombolysis efek pada infark arteri coroner biasanya terjadi <1 jam setelah mulai terapi. Lysis dari embolit pulmonal biasanya terjadi antara 2-6jam setelah mulai terapi.

Metabolisme

Pembersihan alteplase umunya dilakukan oleh hati yang kemudian melepaskan produk degradasi ke dalam darah.

Eliminasi

Dieksresikan melalui urin

Waktu paro

Pasien dengan MI akut : rata-rata 3,6-4,6 menit untuk fase distribusi awal, fase eliminasi rata-rata 39-53 menit. Pasien dengan penyakit thrombo-oklusif : rata-rata 4,4 dan 26,5 menit

Dosis :

Alteplase diberikan secara infus IV sejumlah 60 mg selama jam pertama dan selanjutnya 40 mg diberikan dengan kecepatan 20 mg/jam.

2. Streptokinase 

Streptokinase adalah obat yang digunakan untuk melarutkan gumpalan darah yang terbentuk di dalam pembuluh darah. Streptokinase mengandung enzim yang dapat memecah gumpalan darah dan diberikan kepada pasien yang mengalami serangan jantung. Selain itu, obat ini juga digunakan untuk mengatasi gumpalan darah di paru (emboli paru) dan tungkai (deep vein thrombosis).

Mekansime kerja :

Streptokinase mengaktivasi plasminogen dengan cara tidak langsung yaitu denngan bergabung terlebih dahulu dengan plasminogen untuk membentuk kompleks activator. Selanjutnya kompleks activator tersebut mengkatalisis perubahan plasminogen bebas menjadi plasmin.

Farmakologi

Streptokinase merupakan pengaktif plasminogen. Streptokinase sebenarnya bukan enzim, melainkan glikoprotein dengan berat molekul 45.000–50.000 Dalton. Glikoprotein ini dihasilkan oleh streptokokus grup β-hemolitik Lancefield grup C. Streptokinase pertama kali ditemukan pada tahun 1874. Kemudian, zat tersebut mulai digunakan sebagai trombolitik pada tahun 1987, setelah dilakukan penelitian besar dengan subjek 11.712 pasien infark miokard akut.

Farmakodinamik

Streptokinase akan bergabung dengan plasminogen dan membentuk kompleks enzim. Kompleks enzim tersebut akan memecahkan ikatan antara asam amino valin dan arginin pada plasminogen lainnya (bukan plasminogen yang terlibat dalam pembentukan kompleks enzim). Akibatnya, plasminogen berubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu plasmin. Selanjutnya, plasmin akan mendegradasi fibrin-fibrin pada trombus sehingga sumbatan/clot darah dapat terurai.

Farmakokinetik

Waktu paruh : 20-82 menit

Eliminasi : pada system retikuloendotelial

Dosis :

Diberikan secara intravena 1,5 juta IU pada infark miokard, pada thrombosis vena akut, emboli paru atau emboli diberikan 250.000 IU loading dose selama 30 menit diikuti 100.000 IU/jam (diberikan selama 24 jam).

3. Urokinase

Mekanisme kerja :

Urokinase diisolasi dari urin manusia. Urokinase bekerja secara langsung dengan mengaktifkan plasminogen. Urokinase digunakan untuk emboli paru dan tromboemboli pada arteri dan vena.

 Farmakodinamik

Urokinase mengacu pada zat enzim dengan protease serum serin aktif (serin sebagai asam amino). Urokinase memiliki banyak kesamaan dengan plasminogen dan mengubahnya menjadi plasmin dengan hidrolisis ligamen arginin-valin. Trombi fibrinous dapat larut di bawah pengaruh sifat trombolitik protease plasmin.

Keadaan aktif plasma yang diinduksi oleh Urokinase meningkatkan penurunan dosis tergantung jumlah plasminogen dan fibrinogen, dan juga meningkatkan kandungan produk hidrolisis fibrin dan fibrinogen. Produk hidrolisis mempengaruhi pengurangan pembekuan darah dan meningkatkan efek heparin. Sifat seperti itu muncul sepanjang hari setelah administrasi Urokinase.Transformasi plasminogen yang diinduksi ke plasmin dapat dihambat oleh asam epsilon-aminokaproat, traneksamik dan aminobenzoat. Penghambat ini tidak memberikan efek potentiating pada sifat anti-koagulasi fibrin dan fibrinogen dalam sirkulasi.

Farmakokinetik

Urokinase disuntikkan ke arteri atau masuk ke pembuluh darah dengan suntikan atau infus.

Absorbsi : memiliki waktu paruh yang singkat yaitu 20 menit, tetapi bertahan sampai 82 menit.

Metabolisme : waktu paruh 10-20 menit

Eliminasi : pada urin dan empedu

Interaksi obat : heparin, antikoagulan oral, aspirin, antiplatelet, sefalosforin, NSAID.

Dosis :

Dosis dianjurkan adalah dosis muat 1000-4500 IU/kgBB secara IV dilanjutkan dengan infus IV 4400 IU/kgBB/jam.

 

B. Antifibrinolitik 

Antifibrinolitik obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat sitem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

Asam traneksamat

Farmakodinamik

Asam traneksamat adalah obat golongan anti brinolitik yang bekerja dengan proses pembekuan darah. Asam traneksamat merupakan derivate asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolysis. Asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolysis. Asam amin lisis mempunyai afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi.

Ketika terjadi pendarahan, faktor pembekuan akan teraktivasi dan platelet akan berkumpul membentuk bekuan darahh. Aktivasi faktor pembekuan darah dimulai dari platelet dihancurkan dan mengeluarkan trombokinase. Trombokinase akan mengaktifkan thrombin dan thrombin mengaktifkan fibrinogen menjadi fibrin. Benang-benang fibrin akan memperkuat bekuan darah.

Farmakokinetik

Absorbsi :

Injeksi asam traneksamat diabsorbsi secara cepat diplasma darah. Sedangkan asam traneksamat oral diabsorbsi di system gastrointestinal hanya sebesar 50% dan akan masuk peredaran darah. Onset asam traneksamat untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam.

Distribusi :

Jumlah asam traneksamat yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efekk terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat berikatan penuh dengan plasminogen. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membrane synovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma. Sebagian kecil asam traneksamat ditemukan di air susu ibu dengan konsentrasi seperatus dari tiotal, menembus sawar darah otak dan ditemukan di cairan serebrospinal.

Metabolisme :

Hanya sebagian kecil asam traneksamat yang mengalami metabolism. Total hanya 5% sisa metabolism yang ditemukan di urin selama 72 jam.

Eliminasi :

Eliminasi asam traneksamat terjadi diginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2-11 jam.

 

DAFTAR PUSTAKA

Doda, D. V. D., H.Polii. S. R. Marunduh dan I. M. Sapulete. 2020. Fisiologi Sistem Hematologi. Deepublish, Yogyakarta.

Firani, N. K. 2018. Mengenali Sel-sel Darah dan Kelainan Darah.UB Press, Malang .

Zahroh, R Dan Istiroha. 2019. Asuhan Keperawatan Pada Kasus Hematologi. Jakad Publishing, Surabaya.

 

PERMASALAHAN !!!

1.   Mengapa absorbsi obat fibrinolysis yaitu alteplase lebih cepat terjadi pada infark arteri coroner dibandingkan embolit pulmonal ?

2.  Apa faktor yang bisa mempercepat kerja waktu obat fibrinolysis untuk mencapai kadar pucak dan memberikan efek terapi ?

3.  Bagaimana mekanisme absorbsi asam traneksamat bisa menghentikan pendarahan pada ibu yang baru melahirkan ?