ANTIHISTAMIN I (TURUNAN ETILENDIAMIN DAN KOLAMIN)

   Apa Itu Histamin ???

 Histamin adalah senyawa yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin- protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra-violet, cuaca, racun, tripsin dan enzim proteolitik, detergen, zat warna, obat, makanan. Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamin.

 Selain di sel mast, histamin cepat mengalami perubahan dan tidak disimpan. Hampir semua organ dan jaringan mengandung histamin, terutama dalam sel mast (terikat & inaktif) .   

   Definisi Antihistamin

 Antihistamin (antagonis histamin) adalah obat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan cara memblokir reseptor histamin.

pembagian Antihistamin 

Antihistamin dibagi menjadi  :

1.  Antagonis H1

Antagonis H1 adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Antagonis H₁ bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca. Antagonis H1 ini juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti Parkinson, anti batuk, sedativ, antipsikotik dan anestetik.

 Efek samping antagonis H1, yaitu mengantuk, kelemahan otot, gangguan pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Contoh obat :

1.   Difenhidramin HCl

Merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolinergik. Senyawa ini digunakan untuk pengobatan berbagai kondisi alergi, seperti pruritic, urtikaria, ekzem, dermatitis atopic, rhinitis, untuk antispasmodic, antiemetic dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1-4 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi 9 jam.

2.    Dimenhidrinat (Dramamin, Antimo)

Merupakan garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilinat. Dimenhidraminat digunakan untuk antimabuk, diberikan 0,5 jam sebelum berpergian dan antimual pada wanita hamil. Efek farmakologis ini tidak berhubungan dengan aktivitas antihistamin dari difenhidramin. Dosis 50-100 mg 3-4 dd.

3.  Karbinoksamin maleat (Clistin)

Mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatic. Bentuk yang aktif adalah isomer dengan konfirgurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H1. Karbinoksamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan dibanding difenhidramin.

4.  Klorfenoksamin HCl

Penyerapan dalam saluran cerna rendah sehingga untuk memperoleh efek sistemik diperlukan dosis cukup besar. Klorfenoksamin lebih sering digunakan secara setempat untuk antipruritic dan antialergi. Obat ini juga digunakan untuk analgesic karena mempunyai efek anestesi setempat.

5.  Klemastin Fumarat

Merupakan antihistamin H1 kuat dengan masa kerja lama. Klesmatin digunakan untuk memperbaiki gejala pada alergi rhinitis, dermatosis, seperti pruritic, urtikaria, elzem, dermatitis. Klemastin diserap secara cepat dan sempurna pada saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai setelah 5-7 jam, dengan masa kerja lamnya 10-12 jam.

2.   Antagonis H2

Antagonis H2 adalah senyawa yang menghambat interaksi histamine dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung. Secara umum, digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus.  

Efek samping antagonis H2, yaitu  diare, nyeri otot dan kegelisahan. 

Mekanisme kerja :

Sekresi asam lambung di pengaruhi oleh histamine, gastrin dan asetilkolin. Antagonis  H2 menghambat secara langsung kerja histamine pada sekresi asam dan menghambat kerja potensiai histamine pada sekresi asam, yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin.

Farmakokinetik

    Antagonis H2 di absorpsi secara cepat dan baik setelah pemberian oral konsentrasi puncak plasma di capai dalam waktu 1-2 jam. Waktu paruh eliminasi ranitidine, simetidin dan famotidine kurang lebih 2-3 jam sedangkan nizatidin lebih pendek yaitu 1,3 jam. Walaupun obat-obat ini mengalami metabolism hepatic, obat-obat ini di eksresikan dalam jumlah besar di urin dalam bentuk utuh sehingga pada gangguan perlu dilakukan penyesuaian dosis.

Contoh obat :

1.     Cimetidine

Cimetidine adalah golongan obat dari kelas penghambat H2 (Antagonis H2). Cimetidin bekerja dengan cara mengurangi produksi asam lambung yang berlebih akibat penghambatan reseptor histamin-H2. Cimetidin masuk kedalam SSP dan kadarnya dalam cairan spinal 10-20% dari kadar serum. Sekitar 50-80% dari dosis IV dan 40% dari dosis oral diekskresi dalam bentuk asal dalam urin. Masa paruh eliminasi sekitar 2 jam.

2.    Famotidine

Merupakan antagonis H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung pada keadaan basal. Famotidine mencapai kadar puncak di plasma kira-kira dalam 2 jam setelah penggunaan secara oral, masa paruh eliminasi 3-8 jam dan bioavailabilitas 40-50%. Metabolit utama adalah famotidine-S-oksida. Setelah dosis oral tunggal, sekitar 25% dari dosis di temukan bentuk basal di urin. Pada pasien gagal ginjal berat masa paruh eliminasi dapat melebihi 20 jam.

3.    Ranitidine

Ranitidin bekerja menghambat reseptor histamin H2 secara selektif dan reversibel. Perangsangan dari reseptor histamin H2 ini akan merangsang sekresi asam lambung sehingga dengan adanya ranitidine sebagai antagonis dari reseptor histamin ini, maka akan terjadi penghambatan sekresi asam lambung. Dengan kadar puncak dalam plasma yang dicapai dalam 1-3 jam penggunaan 150 mg ranitidine oral. 15% dari ranitidine akan terikat oleh protein plasma. Metabolisme lintas pertama terjadi di hati dalam jumlah yang cukup besar setelah pemberian oral.

Berdasarkan strukturnya antihistamin digolongkan menjadi :

1.     Eter amino alkil (kolamin)

 

· Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin.

·  Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pembantu tidur pada obat tanpa resep.

·      Contohnya : Difenhidramin HCL, Karbinoksamin Maleat, dan Klemastin Fumarat

Diphenhydramin

Farmakodinamik

          Obat diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamine H1. Diphenhydramine bersaing dengan histamine untuk menempati resptor histamine H1 disaluran cerna, uterus, pembuluh darah besar dan bronkus. Ikatan obat diphenhydramine dengan reseptor histamine H1 mengurangi efek negative yang diakibatkan oleh ikatan histamine bebas dengan reseptor histamine H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilator, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan antihistamin dengna reseptor histamine dapat mengurangi faktor transkripsi respons imun NF- kβ melalui fosfolipase C. jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluaran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin diphenhydramine dapat melewati sawar otak dan dapat berikatan dengan reseptor histamine H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi.

Diphenhydramin memiliki efek antikolinergik yang lebih besar dibandingkan dengan golongan antihistamin lain. Efek kolinergik ini berperan sebagai antidiskinesia untuk mengurangi gejala ekstrapiramidal akibat penggunaan obat antipsikosis dalam waktu lama. Efek antidiskinesia dapat mengurangi gejala penyakit Parkinson.

Farmakokinetik

-     Absorbsi

Obat di absorpsi di saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitas 1-4 jam.

-     Distribusi

Diphenhydramin didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh termasuk system saraf pusat. Obat ini berikatan dengan protein plasma 98-99%.

-     Metabolisme

Metabolismenya terjadi di hati. Diphenhydramine dapat dimetabolisme di hati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

-     Ekskresi

Diphenhydramine di ekskresikan melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh.

-     Waktu paruh

Waktu paruh eliminasi dari tubuh : 2,4-9,3 jam

2.    Etilendiamin 

Efektivitas tinggi, penekanan sistem saraf pusat dan iritasi lambung jg besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

 Contoh obat : 

1. Antazolin HCL (Antistine) 

Mempunyai aktivitas antihistamin yang lebih rendah dibandingkan etilendiamin lain.  Antazolin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakaian setempat dan dua kali lebih besar dibanding prokain HCl. 

2. Tripelenamin HCl (Azaron, tripel)

Mempunyai efek antihistamin sebanding dengan difenhidramiin dengan efek samping yang lebih rendah. Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi ulit, seperti pruiritis dan uritakaria kronik.

3. Mebhidrolin nafadisilat

Senyawa ini tidak menimbulkan efek analgesic dan anestesi setempat. Mebhidrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti sermatitis dan eksem, konjungtivistis dan asma bronkinial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relative lambat karena plasma tertinggi dicapai setelah kurang lebih 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

Supaya gak bosan, yuk tonton video dibawah ini !!! 

DAFTAR PUSAKA

Kee, J.L dan E.R. Hayes. 1996. Farmaope : Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta :        EGC.

Sari,F dan S.W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru Dibidang Dermatologo. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol 7(4) : 61-65.

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Surabaya : Airlangga University.

Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008. Kuliah Farmakologi Edisi 2. Jakarta : EGC.

PERMASALAHAN !!!

1.   Kenapa penambahan gugus metil akan bisa meningkatkan aktivitas antihistamin ?bagaimana cara meningkatkan kerja senyawa yang bersifat antihistamin ini ?

2.  Mengapa antihistamin H1 bisa menimbulkan efek sedative. Dan apakah antihistamin H1 per oral bisa digunakan pada balita untuk mengobati penyakit alergi yaitu mencegah mengi atau asma ? atau adakah solusi lain untuk mengatasi alergi pada balita ini!

3.  Diphenhydramin memiliki efek antikolinergik yang lebih besar dibandingkan dengan golongan antihistamin lain. Mengapa demikian ? bisakah diphenhydramine digunakan mengurangi gejala penyakit Parkinson ?